of 14

Research Paper

Description
paper
Transcript
  Research Paper    International Journal of Pharmaceutics 521 (2017) 8-18   Isi daftar tersedia di ScienceDirect   International Journal offarmasi:    journa halaman rumah l www.e lsevier.com/loca te / ijpharm   Berkaitan stabilitas emulsi untuk sifat antarmuka untuk emulsi farmasi distabilkan oleh Pluronic F68 surfaktan   Kristin Conrad Powell, Robert Damitz, Anuj Chauhan *    Departemen Teknik Kimia, University of Florida, 1030 Center drive, Gainesville, FL, 32.611, Amerika Serikat    ARTICLEINFO   Pasal sejarah: Diterima 11 Agustus 2016 Diterima dalam bentuk direvisi 12 Januari 2017 Diterima 28 Januari 2017 Tersedia online 10 Februari 2017   Keywords: Emulsification pematangan Ostwald ketegangan Koalesensi Antarmuka Antarmuka viscoelasticity   ABSTRAK    Kami mengeksplorasi mekanisme stabilitas emulsi untuk beberapa sistem menggunakan F68 Pluronic dan berbagai minyak yang biasa digunakan dalam farmasi dan kosmetik. Kami melaporkan pengukuran ukuran dinamis penurunan emulsi, potensi zeta, dan waktu creaming, serta tegangan antar muka dinamis dan viscoelasticity antarmuka. Percobaan menunjukkan bahwa dengan 1 wt% F68 Pluronic, emulsi minyak kedelai adalah yang paling stabil tanpa creaming lebih dari enam bulan, diikuti oleh isopropil miristat, asam oktanoat, dan kemudian etil butirat. Destabilisasi akhirnya terjadi karena meningkatnya tetes  besar yang terbentuk melalui pematangan Ostwald dan peleburan. Sementara Ostwald pematangan penting, tidak mekanisme destabilisasi dominan untuk skala waktu yang menarik dalam emulsi farmasi. Mekanisme destabilisasi lebih signifikan, koalesensi, dikurangi melalui surfaktan adsorpsi, yang menurunkan tegangan permukaan, meningkatkan elastisitas  permukaan, dan menambahkan halangan stearat tabrakan. Meskipun nilai yang terukur elastisitas diperoleh dengan menggunakan metode penurunan liontin berosilasi standar tidak berkorelasi dengan emulsi stabilitas, hal ini dikarenakan frekuensi untuk pengukuran yang lipat di bawah ini yang relevan dengan perpaduan dalam emulsi. Namun, kami menunjukkan bahwa elastisitas frekuensi tinggi yang diperoleh pas data tegangan permukaan ke isoterm Langmuir memiliki korelasi yang sangat baik dengan stabilitas emulsi, menunjukkan bahwa elastisitas antarmuka memainkan peran kunci dalam menstabilkan formulasi farmasi. Lebih lanjut, studi ini menyoroti bagaimana nilai-nilai elastisitas frekuensi tinggi ini penting dapat dengan mudah diperkirakan dari isoterm permukaan.   © 2017 Elsevier-undang.   1. Pendahuluan   Emulsi adalah penting untuk beragam aplikasi termasuk farmasi, kosmetik, deterjen, minyak, agrokimia, dan industri makanan. Dalam studi sebelumnya, Damitz dan Chauhan (2015a) dieksplorasi stabilitas kinetik dari beberapa emulsi minyak-dalam-air yang mengandung propofol - yang paling umum digunakan anestesi intravena dengan penjualan tahunan sekitar $ 400 juta di Amerika Serikat (Damitz dan Chauhan, 2015b, 2015c; dalam Masalah Baxter International Inc dan Wyeth, 2012; Baker dan Naguib, 2005). Sejak formulasi propofol harus disimpan untuk waktu yang lama, penting untuk merancang emulsi sangat stabil. Saat mengembangkan emulsi yang stabil dengan konsentrasi propofol berkurang dalam fase air, Damitz dan Chauhan (2015a) menunjukkan bahwa untuk jenis fixed surfaktan dan konsentrasi, minyak kedelai yang diproduksi emulsi sangat stabil selama lebih dari satu tahun   rak penyimpanan sementara beberapa lainnya umumnya dianggap aman ( GRAS) minyak tidak. Meskipun percobaan diselesaikan berbagai konsentrasi surfaktan non ionik dan ionik, mekanisme yang dominan stabilisasi emulsi tidak teridentifikasi. Oleh karena itu, dalam penelitian ini kami mencoba untuk lebih memahami mekanisme khusus dari tetesan minyak destabilisasi dalam sistem minyak-dalam-air emulsi GRAS ini dengan berhubungan stabilitas emulsi dengan sifat antarmuka. Sejak makro-emulsi yang termodinamika unsta- ble, perumusan optimal harus sesuai dengan kinetika lisasi destabili- dengan kebutuhan aplikasi spesifik. Mekanisme dasar emulsi destabilisasi dipahami dengan baik dan telah dibahas dalam berbagai publikasi (Tadros, 2013; Rosen, 2004a; Gotchev et al, 2011;. Washington, 1996; Ruckenstein, 1999). Secara singkat, emulsi dapat memecah melalui Ostwald pematangan yang tergantung pada kelarutan fase terdispersi dan distribusi ukuran partikel atau melalui perpaduan ketika film cair antara dua bertabrakan tetesan menipis dan dua tetesan bergabung karena kurangnya kekuatan menjijikkan atau stabilisasi antarmuka oleh   * penulis Sesuai.   Alamat E-mail: kcpowell@ufl.edu (KC Powell), rdamitz@ufl.edu (R. Damitz), chauhan@che.ufl.edu (A. Chauhan).   surfaktan (Tadros, 2013; Rosen, 2004a).   Menariknya, sementara penelitian ini memiliki relevansi khusus untuk aplikasi yang dikutip anestesi (Damitz dan Chauhan, 2015a),   http://dx.doi.org/10.1016/j.ijpharm.2017.01.058 0378-5173 / © 2017 Elsevier Semua Hak pendiam.    emulsi minyak GRAS ini umum digunakan dalam farmasi dan kosmetik dan analisis disajikan dapat berguna untuk aplikasi emulsi lainnya. Demikian pula, banyak digunakan kopolimer blok surfaktan, Pluronic F68, dipilih untuk memberikan relevansi penelitian ini untuk banyak aplikasi, untuk konsistensi dengan studi Damitz dan Chauhan (Damitz dan Chauhan, 2015a), dan untuk keseimbangan hidrofilik-lipofilik yang tinggi (HLB ) nomor. Selain itu, wawasan mendasar tentang  pentingnya elastisitas permukaan dalam emulsi relevan sangat luas. Hal ini berlaku umum bahwa antarmuka viscoelasticity - ukuran seberapa antarmuka menolak gangguan ketika diperluas atau dikontrak dari kesetimbangan - harus mengontrol droplet koalesensi, tapi verifikasi eksperimental hanya terbatas (Georgieva et al, 2009.). Berosilasi penurunan liontin  percobaan tensiometry (Gambar. 1) yang sering digunakan untuk menentukan viscoelasticity antar muka sebagai fungsi dari frekuensi (Powell dan Chauhan, 2016a). Liontin percobaan drop, bagaimanapun, memerlukan frekuensi osilasi jauh lebih lambat daripada milidetik skala waktu yang relevan dalam tabrakan emulsi tetesan. Selanjutnya, pertukaran surfaktan antara antarmuka dan massal bisa ticities viscoelas- drastis lebih rendah antar muka, terutama pada konsentrasi tinggi dan lambat osilasi. Dengan demikian, nilai-nilai sebenarnya dari minyak-air modulus viskoelastik antar muka sehingga tetap sebagian  besar ununderstood (Georgieva et al, 2009;.. Kim et al, 1997; Santini et al, 2007;. Xu et al, 2003.). Ini disorot oleh fakta  bahwa bahkan dalam percobaan penurunan liontin yang harus beroperasi di rezim monolayer larut (dengan adsorpsi dan desorpsi tarif jauh lebih lambat daripada tingkat osilasi), banyak studi melaporkan elastisitas pengukuran yang jauh lebih rendah dari nilai prediksi (Powell dan Chauhan , 2016a; Kovalchuk et al, 2002, 2005;.. Wantke et al, 1998;. Jayalakshmi et al, 1995; Bonfillon dan Langevin, 1993) mungkin karena proses kinetik tambahan pada antarmuka. Meskipun keterbatasan ini, penggunaan liontin penurunan tensiometry telah menyebar luas karena banyak kelebihan dan wawasan yang dapat memberikan. Oleh karena itu, dalam penelitian ini kami bertujuan untuk menyelidiki apakah penurunan liontin tensiometry hasil eksperimen dapat dikorelasikan dengan stabilitas emulsi untuk beberapa sistem emulsi di mana fasa minyak bervariasi. Peningkatan pemahaman ini yang stabilisasi dan mekanisme-destabilisasi-mekanisme mendominasi dalam sistem emulsi  biasa digunakan bisa sangat berguna dalam mengembangkan formulasi farmasi dengan peningkatan stabilitas jangka  panjang.    KC Powell et al. / International Journal of Pharmaceutics 521 (2017) 08-18 September    2. Bahan dan metode   2.1. Bahan   fase minyak yang digunakan dalam penelitian ini adalah isopropil miristat (IPM, 98%) dibeli dari Alfa Aesar, asam oktanoat (OA, 99%) dan etil butirat (EB, 99%) dibeli dari Acros Organics, dan minyak kedelai (SBO, USP grade) yang dibeli dari Spectrum Chemical Company. Perlu dicatat bahwa setiap fase minyak diperiksa di sini adalah GRAS dan sesuai untuk farmasi atau aplikasi emulsi kosmetik. Sorbitan monooleat (SPAN 80), monooleat polyoxyethylenesorbitan (TWEEN 80), dan non-ionik blok co-polimer polyoxy- etilen-polioksipropilena (Pluronic F68) adalah tiga surfaktan yang digunakan dan semua dibeli dari Sigma Aldrich. Kami mencatat bahwa Sigma Aldrich kini telah dihentikan F68. HPLC kelas submikron air disaring dan fosfat buffered saline (PBS) tanpa kalsium atau magnesium diperoleh dari Fisher Scientific. Akhirnya, reagen ACS natrium hidroksida (NaOH, 97%) dibeli dari Acros Organics dan asam klorida (HCl, 37%) dibeli dari Fisher Scientific.   2.2. Metode   2.2.1. Persiapan emulsi dan karakterisasi   minyak dalam air emulsi diciptakan dengan menggabungkan fase minyak dan fase air (air, PBS, 0,01 M HCl dalam air, atau 0,01 M NaOH dalam air) dalam rasio 10:90, dengan minyak-air antarmuka distabilkan oleh baik 0% berat atau 1% berat F68 Pluronic di fase air. Minyak 10% berat dan 1 wt% konsentrasi surfaktan dipilih untuk memungkinkan perbandingan dengan literatur dipublikasikan sebelumnya (Damitz dan Chauhan, 2015a) dan dengan tions formulasi farmasi seperti Diprivan®, formulasi anestesi umum dan komersial yang tersedia yang mengandung 10% kedelai minyak (Thompson dan Goodale, 2000). Campuran ini kemudian disonikasi selama 10 menit dengan Ultrasonic Fisher Scientific Dismembrator, Model 100, dalam bak air dingin untuk menjaga suhu sampel dari sekitar 20 C. homogen, buram, emulsi putih kemudian disimpan pada suhu kamar dan difoto di bawah pencahayaan dikontrol selama beberapa minggu untuk menentukan stabilitas terhadap creaming dan pemisahan fase. Timing dari creaming dan pemisahan fase lengkap digunakan sebagai ukuran stabilitas masing-masing emulsi ini. Perlu dicatat bahwa emulsi harus menahan creaming dan pemisahan fase selama setidaknya dua tahun untuk menjadi layak secara komersial untuk aplikasi farmasi (Damitz dan Chauhan, 2015a; Powell dan Chauhan, 2016b). Emulsi distribusi ukuran drop dan potensi zeta diukur dengan menggunakan dinamis dan elektroforesis hamburan cahaya dengan Malvern Instrumen Zetasizer Nano ZS yang direkomendasikan untuk berbagai pengukuran 0,3 nm-10 mm (volume = 0,5 mL, pengukuran sudut 13 + 173).   2.2.2. Keseimbangan hidrofilik-lipofilik    Keseimbangan hidrofilik-lipofilik metode (HLB) dipekerjakan dengan menciptakan campuran dari 10 wt minyak% dan 90% berat fasa air (1% berat surfaktan campuran dalam air) dengan 10 menit sonikasi. Secara khusus, campuran surfaktan 1% berat diciptakan dengan mencampur rasio bervariasi dari TWEEN 80, yang memiliki HLB dari 15 (Das et al, 2009;.  Naskar et al, 2011.), Dan SPAN 80, yang memiliki HLB dari 4 (Das et al, 2009;.. Naskar et al, 2011), untuk membuat nilai-nilai HLB efektif bervariasi 5,4-14 (Tambahan Tabel 1). Stabilitas setiap emulsi kemudian diperiksa oleh memotret emulsi dari waktu ke waktu untuk menentukan nilai HLB optimum surfaktan untuk menstabilkan masing-masing minyak diperiksa. Metode HLB ini (Rosen, 2004b) sering digunakan untuk mengeksplorasi apa keseimbangan hidrofobisitas dan lipophobicity diperlukan untuk surfaktan untuk partisi sendiri pada antarmuka minyak-air tertentu.   Ara. 1. Pendant penurunan tensiometer skema.   2.2.3. Tegangan antar muka dan modulus viskoelastik     A Krüss DSA 100 tensiometer digunakan untuk mengukur tegangan antar muka dinamis dan modulus viskoelastik antarmuka minyak-air melalui drop liontin tensiometry (Gbr. 1). Secara khusus, sebuah tetesan minyak terbalik diskors di ujung jarum 14 pengukur dikelilingi oleh media berair dalam 20 mm  30 mm  40 mm kuvet kuarsa. Ketegangan antar muka dinamis sebagai fungsi waktu kemudian ditentukan dari bentuk drop dicitrakan menggunakan persamaan Young-Laplace, assumg bahwa penurunan mengambang axisymmetric dan dalam kesetimbangan hidrodinamik. Metode bentuk  perbandingan yang kuat digunakan untuk statistik meminimalkan efek dari outlier (Barratt, 1996).   Berikutnya, modulus kental dan elastis ditentukan dengan mengemudi sinusoidal osilasi di volume penurunan liontin sambil terus mengukur tegangan antar muka dan luas permukaan antarmuka sebagai fungsi waktu (osilasi penurunan analisis  bentuk). Luas permukaan dan tanggapan tegangan antar muka pertama kali dianalisis dengan transformasi Fourier untuk mengkonfirmasi bahwa mereka bisa baik dijelaskan oleh kurva sinus tunggal. Menggunakan nilai awal diperkirakan dari transformasi Fourier, data yang kemudian cocok untuk model kurva sinus melalui   10 KC Powell et al. / International Journal of Pharmaceutics 521 (2017) 8-18   Gambar. Tingkat pertumbuhan penurunan 2. Emulsi dalam air dengan 1 wt% Pluronic F68 (a) pertumbuhan diameter Perkiraan penurunan berdasarkan teori Ostwald tingkat pematangan (b) - (d) pertumbuhan Perkiraan penurunan diameter dari pematangan Ostwald dibandingkan dengan hasil hamburan cahaya dinamis. Contoh distribusi ukuran penurunan pada waktu singkat dilaporkan untuk (e) Ethyl Butyrate, (f) oktanoat Acid, (g) isopropil miristat, dan (h) Minyak Kedelai.   Setidaknya minimalisasi kesalahan kuadrat. Secara khusus,    A À   0   sin ð vt Þ ð1Þ   g À g   0   1/4 A   1/4   g   dosa   ð vt þ u Þ ð2Þ   di mana A adalah luas permukaan, A frekuensi osilasi, permukaan adalah daerah amplitudo pada a waktu permukaan diberikan, area A 0   osilasi, adalah keseimbangan v adalah t adalah waktu, g adalah tegangan antar muka pada waktu tertentu, g   0   adalah keseimbangan tegangan antar muka, g   adalah   amplitudo antarmuka ketegangan osilasi, dan u adalah pergeseran fasa antara daerah dan antarmuka ketegangan osilasi. Akhirnya, viskoelastik modulus antar muka, E (v), dan yang elastis, E '(v), dan kental, E”(v), komponen dihit ung sebagai   E VD Þ 1/4 g   a   / 1/2 A   a   /   0   Š ð3Þ    E    0 VD Þ 1/4  cos UD THG   à   / 1/2 A   a   / A    0   Š ð4Þ    E   00 VD Þ 1/4 dosa UD THG   a   à   / 1/2 A   a   / A   0   Š ð5Þ   Untuk memastikan bahwa antarmuka minyak-air dalam rezim viskoelastik linear dan bahwa efek inersia dan kental massal dapat diabaikan, drop ukuran osilasi dan frekuensi terbatas. Sebuah diskusi yang lebih rinci dari liontin ini menjatuhkan metode tensiometry dan manfaatnya dapat ditemukan di banyak referensi (Powell dan Chauhan 2014;. Beverung et al, 1999; Sjöblom et al, 2006.). Semua pengukuran selesai dalam rangkap tiga.   3. Hasil dan diskusi   3.1. Pematangan Ostwald    Sejak minyak diperiksa di sini telah sangat beragam kelarutan air, pertumbuhan droplet oleh Ostwald pematangan harus  pertimbangan- ered (Taylor, 1998; Egger dan McGrath, 2006). Secara khusus, pematangan Ostwald dengan volume konstan tingkat-perubahan (yang istic karakter-bagi pertumbuhan penurunan karena difusi minyak di fase kontinyu) dihitung di sini dari Lifshitz, Slyozov, dan Wagner (LSW) teori sebagai   V 1/4 da3 / dt 1/4 1/2 64gDSV   m   Š / 1/2 9RT Š ð6Þ   mana V adalah tingkat pematangan Ostwald, adalah ukuran tetesan rata-rata, D adalah koefisien difusi, S adalah fase terdispersi kelarutan air, dan V   m   adalah volume molar fase terdispersi (Soma dan Papadopoulos, 1996;. Georgieva et al, 2009). Koefisien difusi minyak dan kelarutan air diperkirakan dari litera- mendatang (Soma dan Papadopoulos, 1996; Sakai et al, 2002;. Michalis et al, 2016;. Riddick et al, 1985;. O'Neil, 2006). Minyak-air ketegangan antar muka yang diukur melalui drop liontin tensiometry, dibahas di bawah. Ara. 2a menunjukkan diperkirakan pertumbuhan drop diameter dari pematangan Ostwald dengan waktu. Hasil ini sesuai dengan dihitung Ostwald tingkat pematangan dari 7,26  10À3mm3 / s, 1,07  10À3mm3 / s, dan 1,56  10À7mm3 / s untuk EB, OA, dan IPM, masing-masing, dalam air dengan 1% berat F68 Pluronic (dengan asumsi koefisien difusi minyak 8,5 Â10À10 m2 / s, 7.0  10À10m2 / s, dan 4,2 Â10À10 m2 / s untuk EB, OA, dan IPM, masing-masing). Untuk memeriksa prediksi ini, drop distribusi ukuran diukur sebagai fungsi waktu untuk setiap sistem emulsi air minyak dan dibandingkan dengan taksiran nilai (Gambar. 2b- d). Kedelai ukuran penurunan minyak tidak ditampilkan sebagai fungsi waktu karena ukuran penurunan tetap stabil di sekitar 0,3 mm selama durasi studi (sekitar 6  bulan). Demikian pula, karena kelarutan sangat rendah dari minyak kedelai dalam air, Ostwald pematangan diharapkan dapat diabaikan dan tentu saja jauh lebih sedikit dibandingkan 10À7mm3 / s. Nilai dihitung tidak tercantum di sini karena kelarutan yang tepat dari minyak kedelai dalam air tidak tersedia. Perlu dicatat bahwa peralatan hamburan cahaya dinamis yang digunakan tidak memperhitungkan beberapa hamburan dari solusi keruh. Untuk memeriksa apakah ini memiliki efek yang signifikan dan untuk memverifikasi keakuratan ukuran penurunan melaporkan, beberapa sampel diencerkan untuk transparansi di berbagai kali setelah pembentukan emulsi. Tidak ada perbedaan signifikan yang diamati. Oleh karena itu, dari Gambar. 2, dapat dilihat bahwa EB dan IPM pengukuran menunjukkan ukuran penurunan tumbuh lebih cepat dari yang diperkirakan Ostwald tingkat pematangan. Menariknya, diukur ukuran penurunan OA lebih kecil dari prediksi model yang dan tingkat off setelah yang kira-kira 2,5 jam. Pada pandangan pertama, ukuran ini data yang penurunan tampaknya tidak konsisten dengan bukti creaming, yang diamati setelah hanya beberapa jam di sangat sempit, cuvettes volume rendah yang digunakan dalam percobaan ini. Telah dicatat, bagaimanapun, bahwa tingkat hitungan untuk pengukuran ini hamburan cahaya dinamis (kcps) juga menurun terus dengan waktu, yang menunjukkan bahwa pengukuran ukuran sesuai dengan fase  bawah jelas. Sebagai ukuran penurunan menjadi lebih besar karena peleburan atau pematangan Ostwald, tetesan di    KC Powell et al. / International Journal of Pharmaceutics 521 (2017) 08-18 November    high end dari awal distribusi ukuran untuk naik di atas jendela pengukuran sampel. Hal ini terbukti dalam distribusi ukuran termasuk dalam inset dengan sebagian kecil dari partikel besar ($ 10 mm) jelas hadir untuk OA, meskipun ukuran rata-rata adalah kecil. Oleh karena itu, ada kemungkinan bahwa data yang dilaporkan di sini adalah ukuran penurunan rata-rata dari sub-fase dan tidak sepenuhnya menangkap pertumbuhan penurunan sistem ini. Meskipun demikian, jelas bahwa  pertumbuhan penurunan terjadi dengan waktu. Selanjutnya, tren ditunjukkan dalam tingkat relatif dari Ostwald pematangan
We Need Your Support
Thank you for visiting our website and your interest in our free products and services. We are nonprofit website to share and download documents. To the running of this website, we need your help to support us.

Thanks to everyone for your continued support.

No, Thanks